Η συγγραφή του βιβλίου οφείλεται στη συμπλήρωση 100 χρόνων από την απελευθέρωση της Θεσσαλονίκης και φιλοδοξεί να παρουσιάσει την συνόλη ιστορία της από της ιδρύσεώς της (323 π.χ.) ως τις μέρες μας. Ο συγγραφέας της στην σύνθεση της Ιστορίας της Θεσσαλονίκης αξιοποίησε την πληθωρική βιβλιογραφία των τελευταίων τριάντα χρόνων, σε συνδυασμό με την παλαιότερη, αλλά και ξένες, κυρίως γαλλικές πηγές αναφερόμενες στην μικροϊστορία της πόλης. Το βιβλίο αυτό του καθηγητή κ. Αθ. Ε. Καραθανάση αρχίζει από τους προϊστορικούς χρόνους, τους πρώτους οικισμούς στην Θεσσαλονίκη, συνεχίζει με την ελληνιστική και ρωμαϊκή περίοδο, περνά στους βυζαντινούς χρόνους, την Οθωμανοκρατία, την νεότερη και την σύγχρονη εποχή και τελειώνει με το έπος του προσφυγικού κόσμου. Στα κεφάλαια που συγκροτούν τις ιστορικές περιόδους της πόλης παρουσιάζονται, πλην των ιστορικών γεγονότων, η πνευματική κίνηση, η λογοτεχνία, τα μνημεία, η εκπαίδευση, η συμβίωση με τους Οθωμανούς και το εβραϊκό στοιχείο της πόλης. Η μικροϊστορία της πόλης κατά τον 18ο και 19ο αι. παρουσιάζεται μέσω των αναφορών των Γάλλων προξένων στην Θεσσαλονίκη, όπου ανιχνεύονται ο μικρόκοσμός της, με το εμπόριό της, τις επιδημίες, οι ξένοι, οι σχέσεις των συνοίκων στοιχείων, κ.α. Στα τελευταία κεφάλαια του βιβλίου μελετώνται η μετεξέλιξη της πόλης ύστερα από την απελευθέρωσή της και ο προσφυγικός κόσμος που έφθασε στην Θεσσαλονίκη του 1922.